Oligometastasis in gastric cancer treatment: is there a place for the surgeon? / Oligometástases no tratamento do câncer gástrico: existe um lugar para o cirurgião?

ABSTRACT Metastatic gastric cancer traditionally hinders surgical treatment options, confining them to palliative procedures. The presence of metastases in these tumors is classified as M1, irrespective of their characteristics, quantity, or location. However, oligometastatic disease emerged as an intermediate state between localized and widely disseminated cancer. It exhibits diverse patterns based on metastatic disease extent, type, and location. Adequately addressing this distinctive metastatic state necessitates tailored strategies that surpass the realm of palliative care. Differentprimary tumor types present discernible scenarios of oligometastatic disease, including preferred sites of occurrence and chronological progression. Due to the novelty of this theme and the heterogeneity of the disease, uncertainties still exist, and the ability to provide confident guidelines is challenging. Currently, there are no effective predictors to determine the response and provide clear indications for surgical interventions and systemic treatments in oligometastatic disease. Treatment decisions are commonly based on apparent disease control by systemic therapies, with a short observation period and imaging assessments. Nonetheless, the inherent risk of misinterpretation remains a constant concern. The emergence of novel technologies and therapeutic modalities, such as immunotherapy, cellular therapy, and adoptive therapies, holds the potential to reshape the landscape of surgical treatment for the oligometastatic disease in gastric cancer, expanding the surgeon's role in this multidisciplinary approach. Prospective tools for patient selection in oligometastatic gastric cancer are being explored. Using non-invasive, cost-effective, widely available imaging techniques that provide real-time information may revolutionize medical practice, ensuring precision medicine accessibility, even in resource-constrained small healthcare facilities. Incorporating molecular classifications, liquid biopsies, and radiomic analysis in a complementary protocol will augment patient selection precision for surgical intervention in oligometastasis. Hopefully, these advancements will render surgeries unnecessary in many cases by providing highly effective alternative treatments.

RESUMO O câncer gástrico metastático representa um desafio para o tratamento cirúrgico, restringindo-se a procedimentos paliativos. A presença de metástases nestes tumores é categorizada como estágio M1, independentemente das características, quantidade e localização. No entanto, a doença oligometastática surgiu como um estado intermediário entre o câncer localizado e o amplamente disseminado. A oligometastática apresenta diversos padrões com base na extensão, tipo e localização da doença metastática. Abordar adequadamente esse estado distintivo requer estratégias adaptadas que ultrapassem o escopo dos cuidados paliativos. Diferentes tipos de tumores primários exibem cenários distintos de oligometastática, incluindo locais preferenciais de ocorrência e progressão cronológica. Devido à novidade desse tema e à heterogeneidade da doença, ainda existem incertezas, e a capacidade de fornecer diretrizes seguras é limitada. Atualmente, não existem preditores eficazes para determinar a resposta e fornecer indicações claras para intervenções cirúrgicas e tratamentos sistêmicos em oligometastática. As decisões de tratamento geralmente se baseiam no controle aparente da doença por meio de terapias sistêmicas, com um curto período de observação e avaliação por imagem. No entanto, o risco inerente de interpretação incorreta continua sendo uma preocupação constante. A emergência de novas tecnologias e modalidades terapêuticas, como imunoterapia, terapia celular e terapias adotivas, tem o potencial de remodelar o panorama do tratamento cirúrgico da oligometastática no câncer gástrico, expandindo o papel do cirurgião nessa abordagem multidisciplinar. Ferramentas prospectivas para a seleção de pacientes com câncer gástrico oligometastático estão sendo exploradas. A utilização de técnicas de imagem não invasivas, rentáveis e amplamente disponíveis, que fornecem informações em tempo real, pode revolucionar a prática médica, garantindo a acessibilidade da medicina de precisão, mesmo em unidades de saúde com recursos limitados. A incorporação de classificações moleculares, biópsias líquidas e análises radiômicas em um protocolo complementar aumentará a precisão da seleção de pacientes para intervenção cirúrgica em oligometástases. Espera-se que esses avanços tornem as cirurgias desnecessárias em muitos casos, proporcionando tratamentos alternativos altamente eficazes.

Brazilian gastric cancer association guidelines (part 2): update on treatment / Diretrizes da associação brasileira de câncer gástrico (parte 2): atualização sobre o tratamento

ABSTRACT Background : The II Brazilian Consensus on Gastric Cancer of the Brazilian Gastric Cancer Association BGCA (Part 1) was recently published. On this occasion, countless specialists working in the treatment of this disease expressed their opinion in the face of the statements presented. Aim : To present the BGCA Guidelines (Part 2) regarding indications for surgical treatment, operative techniques, extension of resection and multimodal treatment. Methods: To formulate these guidelines, the authors carried out an extensive and current review regarding each declaration present in the II Consensus, using the Medline/PubMed, Cochrane Library and SciELO databases initially with the following descriptors: gastric cancer, gastrectomy, lymphadenectomy, multimodal treatment. In addition, each statement was classified according to the level of evidence and degree of recommendation. Results : Of the 43 statements present in this study, 11 (25,6%) were classified with level of evidence A, 20 (46,5%) B and 12 (27,9%) C. Regarding the degree of recommendation, 18 (41,9%) statements obtained grade of recommendation 1, 14 (32,6%) 2a, 10 (23,3%) 2b e one (2,3%) 3. Conclusion : The guidelines complement of the guidelines presented here allows surgeons and oncologists who work to combat gastric cancer to offer the best possible treatment, according to the local conditions available.

RESUMO Racional: O II Consenso Brasileiro de Câncer Gástrico da Associação Brasileira de Câncer Gástrico ABCG (Parte 1) foi recentemente publicado. Nesta ocasião inúmeros especialistas que atuam no tratamento desta doença expressaram suas opiniões diante declarações apresentadas. Objetivo: Apresentar as Diretrizes da ABCG (Parte 2) quanto às indicações de tratamento cirúrgico, técnicas operatórias, extensão de ressecção e terapia combinada. Métodos: Para formulação destas diretrizes os autores realizaram extensa e atual revisão referente a cada declaração presente no II Consenso, utilizando as bases Medline/PubMed, Cochrane Library e SciELO, inicialmente com os seguintes descritores: câncer gástrico, gastrectomia, linfadenectomia, terapia combinada. Ainda, cada declaração foi classificada de acordo com o nível de evidência e grau de recomendação. Resultados: Das 43 declarações presentes neste estudo, 11 (25,6%) foram classificadas com nível de evidência A, 20 (46,5%) B e 12 (27,9%) C. Quanto ao grau de recomendação, 18 (41,9%) declarações obtiveram grau de recomendação 1, 14 (32,6%) 2a, 10 (23,3%) 2b e um (2,3%) 3. Conclusão: O complemento das diretrizes aqui presentes possibilita que cirurgiões e oncologistas que atuam no combate ao câncer gástrico possam oferecer o melhor tratamento possível, de acordo com as condições locais disponíveis.

Ii brazilian consensus on gastric cancer by the brazilian gastric cancer association / Ii consenso brasileiro de câncer gástrico realizado pela associação brasileira de câncer gástrico

ABSTRACT Background: Since the publication of the first Brazilian Consensus on Gastric Cancer (GC) in 2012 carried out by the Brazilian Gastric Cancer Association, new concepts on diagnosis, staging, treatment and follow-up have been incorporated. Aim: This new consensus is to promote an update to professionals working in the fight against GC and to provide guidelines for the management of patients with this condition. Methods: Fifty-nine experts answered 67 statements regarding the diagnosis, staging, treatment and prognosis of GC with five possible alternatives: 1) fully agree; 2) partially agree; 3) undecided; 4) disagree and 5) strongly disagree A consensus was adopted when at least 80% of the sum of the answers "fully agree" and "partially agree" was reached. This article presents only the responses of the participating experts. Comments on each statement, as well as a literature review, will be presented in future publications. Results: Of the 67 statements, there was consensus in 50 (74%). In 10 declarations, there was 100% agreement. Conclusion: The gastric cancer treatment has evolved considerably in recent years. This consensus gathers consolidated principles in the last decades, new knowledge acquired recently, as well as promising perspectives on the management of this disease.

RESUMO Racional: Desde a publicação do primeiro Consenso Brasileiro sobre Câncer Gástrico em 2012 realizado pela Associação Brasileira de Câncer Gástrico (ABCG), novos conceitos sobre o diagnóstico, estadiamento, tratamento e seguimento foram incorporados. Objetivo: Promover uma atualização aos profissionais que atuam no combate ao câncer gástrico (CG) e fornecer diretrizes quanto ao manejo dos pacientes portadores desta afecção. Métodos: Cinquenta e nove especialistas responderam 67 declarações sobre o diagnóstico, estadiamento, tratamento e prognóstico do CG com cinco alternativas possíveis: 1) concordo plenamente; 2) concordo parcialmente; 3) indeciso; 4) discordo e 5) discordo fortemente. Foi considerado consenso a concordância de pelo menos 80% da soma das respostas "concordo plenamente" e "concordo parcialmente". Este artigo apresenta apenas as respostas dos especialistas participantes. Os comentários sobre cada declaração, assim como uma revisão da literatura serão apresentados em publicações futuras. Resultados: Das 67 declarações, houve consenso em 50 (74%). Em 10 declarações, houve concordância de 100%. Conclusão: O tratamento do câncer gástrico evoluiu consideravelmente nos últimos anos. Este consenso reúne princípios consolidados nas últimas décadas, novos conhecimentos adquiridos recentemente, assim como perspectivas promissoras sobre o manejo desta doença.

The effect of Roux-en-Y gastric bypass in the treatment of hypertension and diabetes / O efeito da derivação gástrica em Y de Roux no tratamento da hipertensão e do diabetes

ABSTRACT Introduction: obesity has become a public health problem in Brazil and worldwide, due to its high prevalence. It is considered a risk factor for systemic arterial hypertension (SAH) and type 2 diabetes mellitus T2DM. Although lifestyle changes can control and even achieve complete T2DM remission, most patients have difficulty controlling blood glucose. Recent studies show that the Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) is efficient for weight loss and control of T2DM and SAH in obese individuals. Objective: to analyze the effect of the RYGB technique on the control and treatment of comorbidities related to obesity. Method: this is a retrospective cohort study, with information obtained from the review of medical records, with data collection in the pre and postoperative period of patients undergoing bariatric surgery. We selected those with T2DM and SAH for the study. Results: 252 patients underwent RYGB in the service. Seventy-nine (31.3%) had T2DM and 64 had SAH associated with T2DM. Regarding T2DM and SAH, 37.9% and 43,7%, respectively, showed total remission of the disease after surgery. There was a reduction in the postoperative use of Metformin, insulin / Gliclazide, Propranolol, Losartan and Hydrochlorothiazide in 62%, 10.1%, 100%, 26.5% and 22.8% of patients, respectively. Conclusion: the RYGB technique is effective in the remission of T2DM and SAH. Even in cases where there was no total remission of the diseases, there was a significant drop in the use of medicines used for their treatment.

RESUMO Introdução: a obesidade tornou-se problema de saúde pública no Brasil e no mundo, devido à alta prevalência. É considerada fator de risco para doenças metabólicas, como hipertensão arterial sistêmica (HAS) e diabetes Mellitus tipo 2 (DM2). Embora a modificação do estilo de vida possa controlar e até levar à remissão total do DM2, a maioria dos pacientes tem dificuldade em controlar a glicemia. Estudos recentes mostram que a derivação gástrica em Y de Roux (RYGB) é eficiente para a perda de peso e o controle de comorbidades em pacientes obesos. Objetivo: analisar o efeito da técnica RYGB no controle e tratamento de comorbidades relacionadas à obesidade. Método: trata-se de estudo de coorte retrospectivo, com informações obtidas pela revisão de prontuários, com coleta de dados no pré e pós-operatório de pacientes submetidos a cirurgia bariátrica. Selecionamos para o estudo aqueles com DM2 e HAS. Resultados: 252 pacientes foram submetidos à RYGB no serviço. Setenta e nove (31,3%) tinham DM2 e 64 tinham HAS associada a DM2. Com relação ao DM2 e à HAS, 37,9% e 43,7%, respectivamente, apresentaram remissão total da doença após a operação. Houve redução no pós-operatório do uso de Metformina, insulina/Gliclazida, Propranolol, Losartana e Hidroclorotiazida em 62%, 10,1%, 100%, 26,5% e 22,8% dos pacientes, respectivamente. Conclusão: a técnica da RYGB é efetiva na remissão do DM2 e HAS. Mesmo nos casos em que não houve a remissão total das doenças, houve queda significativa no uso de medicamentos usados para o tratamento.

Gastric cancer with lesion extending to spleen and perforation into free peritoneum / Neoplasia gástrica perfurada com extensão da lesão para o baço

Summary Perforated gastric carcinoma is a rare condition that is hard to diagnose preoperatively. It is associated with advanced cancer stages and has a high mortality, particularly in cases presenting preoperative shock. Few studies have investigated the presentation and adequate management of these carcinomas. In addition, there are no reports in the literature on perforations extending to the spleen, as described in this case, making the management of these lesions challenging. Our article reports a case of gastric tumor perforation extending to the spleen, which presented as a perforated acute abdomen. The patient was treated with total gastrectomy and D2 lymph node resection with splenectomy and progressed well with current survival of one year at disease stage IV.

Resumo A neoplasia gástrica perfurada é uma condição incomum e de difícil diagnóstico pré-operatório, estando relacionada a estágios avançados e com alta mortalidade, principalmente na presença de choque pré-operatório. Poucos estudos foram feitos quanto a sua forma de apresentação e ao tratamento adequado. Além disso, não há nenhum relato em literatura quanto à extensão da perfuração para o baço, como é descrito neste caso, tornando mais difícil a conduta. Este artigo relata um caso de perfuração de neoplasia gástrica com extensão para o baço, que se apresentou como abdome agudo perfurativo. Submetido a gastrectomia total e ressecção linfonodal D2 com esplenectomia, apresentou boa evolução e sobrevida atual de 1 ano, em um estadiamento IV da doença.

Tratamento sem uso de tela em herniorrafia inguinal por via aberta: estudo prospectivo / Meshless treatment of open inguinal hernia repair: a prospective study

OBJECTIVE: To evaluate two types of meshless open inguinal repair and to evaluate the recurrence rate. METHODS: We operated on sequentially 98 men and 15 women with 144 unilateral or bilateral inguinal hernias between December 1988 and April 2007. The surgeries were performed by two experienced surgeons and divided into two groups: Bassini or McVay reconstructive surgery techniques. Bassini type reinforcements were employed for Nyhus II and IIIB with minor destruction of the posterior wall. Patients with Nyhus type IIIA, type IIIB with major destruction of the fascia transversalis, and type IIIC were subjected to the McVay technique. RESULTS: Seventy-five hernias were corrected using the McVay technique. Only two recurrences (2.67%) were observed in this group. For group Bassini, two recurrences for 69 hernias (2.89%) were observed (p=0.658). Mean age for the recurrent group was 56 years. No differences were observed between the ages of males and females (52 years). CONCLUSIONS: Non-mesh repair in inguinal hernia can be safely used if performed by experienced surgeons.

OBJETIVO: Avaliar dois tipos de correção de hérnias inguinais sem o uso de tela e avaliar a taxa de recidiva. MÉTODOS: Foram operados sequencialmente 98 homens e 15 mulheres portadores de 144 hérnias inguinais unilaterais ou bilaterais entre dezembro de 1988 e abril de 2007. As cirurgias foram realizadas por dois cirurgiões experientes e divididas em dois grupos: reconstruções pela técnica de Bassini ou McVay. Os reforços tipo Bassini foram utilizados para hérnias do tipo Nyhus II e IIIB, em que havia menor destruição da parede posterior do canal inguinal. Os pacientes com hérnias do tipo Nyhus IIIA e Nyhus IIIB, em que havia maior destruição da fáscia transversalis, e Nyhus IIIC foram submetidos à técnica de McVay. RESULTADOS: Setenta e cinco hérnias foram corrigidas utilizando-se a técnica de McVay. Somente duas recidivas (2,67%) foram observadas nesse grupo. No grupo Bassini, foram observadas duas recidivas (2,89%) entre 69 hérnias operadas (p=0,658). A média de idade para o grupo de pacientes com recidiva foi de 56 anos. Não foram observadas diferenças de idades entre homens e mulheres (52 anos). CONCLUSÃO: Os reparos sem telas nas hérnias inguinais podem ser seguramente utilizados, se realizados por cirurgiões experientes.

Correlação da infiltração das células Natural Killer (NK) CD 57+ no prognóstico do adenocarcinoma gástrico / Gástrico correlation of Natural Killer cell with the prognosis of gastric adenocarcinoma

OBJETIVO: Avaliar a concentração da célula Natural Killer (NK) no adenocarcinoma gástrico operado, e sua correlação com fatores prognósticos e sobrevida MÉTODOS: Foram estudados 72 doentes portadores de adenocarcinoma gástrico e que foram submetidos à gastrectomia com linfadenectomia D2. A concentração de célula NK foi avaliada por técnica de imunoistoquímica pelo reagente CD57. Os doentes foram divididos em dois grupos: alta concentração de células (n=32) (>15 células /10 campos de grande aumento) e baixa concentração (≤ 15 células/10 campos de grande aumento). Esses dois grupos foram comparados com seguintes fatores prognósticos: gênero, idade, localização do tumor, grau de diferenciação celular, classificação de Lauren, estádio, disseminação linfática, metástases e sobrevida. A curva de Kaplan-Meier foi empregada para avaliação de sobrevida e a análise multivariada para avaliação dos fatores prognósticos. RESULTADOS: Não houve relação das células NK com as diversas variáveis estudadas, a não ser com o estádio, onde houve significância (p<0,02), quando houve alta concentração nos estádios mais avançados. A sobrevida foi maior (p=0,0025) no grupo de Alta concentração de NK. Na análise de sobrevida no estádio tardio, o grupo de alta concentração obteve sobrevivência maior (p<0.0001). E na análise multivariada a concentração de células NK foi um fator prognóstico independente (p=0,0027, hazard ratio = 0.343). CONCLUSÕES: A concentração de células NK não difere entre as variáveis prognósticas, com exceção do estadiamento. Doentes com alta concentração de células NK apresentaram maior sobrevida quando comparados aos de baixa concentração, principalmente no estádio tardio.

AIM: To evaluate the concentration of Natural Killer cells (NK) cells in adenocarcinoma of the stomach, and its correlation with prognostic factors and survival. METHODS: Seventy-two patients with gastric adenocarcinoma who underwent gastric resection surgery and D2 lymphadenectomy in the period 1997-2007 were analyzed. The concentration of NK cells was evaluated by immunohistochemistry technique with the reagent CD57. Patients were divided into two groups: high concentration (n = 32) (more than 15 cells per 10 high power field) and low concentration (less or equal than 15 cells per 10 high power field). These two groups were compared with several prognostic factors such as: gender, age, tumor location, tumor differentiation, Lauren classification, stage, lymph nodes involvement, distant metastases and survival. The Kaplan-Meier curve was applied to evaluate survival and multivariate analysis of prognostic factors for evaluation. RESULTS: There was no relationship of NK cells with the several variables studied, except to the tumor stage (p<0.02) with high concentration in more advanced stages. Survival was better (p = 0.0025) in the group of high concentration of NK. The survival analysis in advanced stage shown that the group with high concentration had higher survival (p<0.0001). In multivariate analysis, the concentration of NK cells was an independent prognostic factor (p = 0.0027, Hazard Ratio = 0343). CONCLUSIONS: The concentration of NK cells did not differ among the prognostic variables, with the exception of the staging. Patients with high concentration of NK cells showed a higher survival rate when compared to the low concentration, especially in the advanced stage.

lnterleukin-8 gene polymorphism and susceptibility to gastric cancer in a brazilian population

BACKGROUND: Studies have demonstrated that some polymorphisms in different interleukin genes may increase the risk of cancer. The aim of this study was to investigate the association between the IL-8 (rs4073) -251A/T gene polymorphism and the risk of gastric cancer (GC). PATIENTS AND METHODS: A case-control study was conducted on patients with noncardia gastric cancer. DNA was extracted from leukocytes and the IL-8 (rs4073) -251A/T polymorphism was analyzed by PCR-RFLP. Infection with Helicobacter pylori was investigated in the serum by ELISA. RESULTS: The sample consisted of 104 patients with GC and 196 controls. Cigarette smoking (P=0.007) and high fat intake (P=0.01) were more frequent in patients with GC. The proportion of patients infected with H. pylori was similar in the two groups (P=0.101). The frequency of the genotype A/T was higher in the cancer group (P=0.008). An increased risk of GC was found in subjects carrying the genotype A/T (OR=2.50, CI: 1.27-4.90), subjects with high fat intake (OR=1.92, CI: 1.17-3.15), and smokers (OR=2.00, CI: 1.203.31). CONCLUSIONS: Subjects with the heterozygous A/T genotype, high fat intake and smokers or ex-smokers presented an increased risk of GC. Individuals with A/A genotype may have protective effect for GC.

Fatores prognósticos nas gastrectomias com linfadenectomia D2 por adenocarcinoma gástrico / Prognostic factors in D2 gastrectomy for gastric adenocarcinoma

RACIONAL: A disseminação linfática é significativamente mais prevalente do que a hematogênica no câncer gástrico e assim torna-se importante o tratamento loco-regional, ou seja, a ressecção cirúrgica associada à linfadenectomia, preferencialmente do tipo D2. OBJETIVO: Avaliar a sobrevivência global nos pacientes submetidos à gastrectomia D2 por adenocarcinoma gástrico; determinar os principais fatores prognósticos e definir variáveis que possuam valor prognóstico independente. MÉTODOS: Estudo prospectivo em 125 pacientes submetidos à gastrectomia D2, entre agosto de 1997 e outubro de 2005. A técnica adotada seguiu rigorosamente o protocolo proposto pelo Centro Nacional de Câncer de Tóquio. RESULTADOS: Havia 73 homens e 52 mulheres com idades que variaram de 28 a 84 anos (média de 58,96 ± 14,01). Setenta por cento das lesões situavam-se na porção distal do estômago, 20 por cento eram proximais e 10 por cento ocupavam os três segmentos anatômicos do órgão. Os estádios estavam assim distribuídos: I - 37 casos (29,6 por cento), II - 20 casos (16 por cento), III - 37 casos (29,6 por cento), e IV - 31 casos (24,8 por cento). Realizou-se 87 gastrectomias subtotais e 38 totais. A morbidade total foi de 26,4 por cento, constituindo-se predominantemente de fístulas e complicações pulmonares. A letalidade foi de 9,6 por cento. Após seguimento médio de 48 meses, 68 (54,4 por cento) pacientes tinham falecido, representando sobrevivência global de 45,6 por cento. As análises univariada e multivariada revelaram que: tumores que acometiam grandes segmentos do estômago, lesões que acometiam além da serosa (T3 ou T4), comprometimento neoplásico em mais de sete linfonodos (N2 ou N3), presença de metástases à distância (M1) e o estádio III e IV da doença, estavam relacionados diretamente com pior prognóstico. CONCLUSÃO: Menos da metade dos pacientes encontrava-se vivo após seguimento médio de quatro anos; o estádio TNM isolado constituiu-se no principal...

BACKGROUND: Lymphatic spread is more common in gastric cancer than the hematogenic one. Thus, the locoregional dissection type D2 seems to be important. AIM: To evaluate the overall survival after D2 gastrectomy for gastric adenocarcinoma and to determine the most important prognostic factors, including those with independent statistical value. METHODS: Prospective study with 125 patients operated between August 1997 and October 2005. The technique employed followed strictly the protocol of the National Cancer Center - Tokyo. RESULTS: There were 73 men and 52 women with ages ranging 28 to 84 years (mean of 58.96 ± 14.01). Seventy per cent of the lesions were located at the distal portion of the stomach, 20 percent were proximal and 10 percent comprised the whole organ. The stage distributions were: I - 37 cases (29.6 percent), II - 20 cases (16 percent), III - 37 cases (29.6 percent), and IV - 31 cases (24.8 percent). It was performed the amount of 73 subtotal gastrectomies and 52 totals. The morbidity rate was 26.4 percent, mainly, due to leakage and pulmonary complications. The overall mortality rate was 9.6 percent. After a mean follow-up of 48 months, 68 (54.4 percent) patients were dead, representing an overall survival rate of 45.6 percent. Univariate and multivariate statistical analysis revealed that: tumors comprising the whole stomach, beyond the serosal layer (T3 or T4), with more than seven metastatic lymph nodes (N2 or N3), with distant metastasis (M1), and belonging to the stage III or IV of the disease, were related to a poor prognosis. CONCLUSIONS: Less than a half of the patients were alive after a mean follow-up of almost four years; the TNM stage system was the main prognostic factor, ergo, the extension of the lesions, the stage of the disease, metastatic occurrence and mainly the lymph node involvement were define as an independent prognostic factors.